? ? ? ?全球知名生命科學行業市場咨詢公司Evaluate旗下EP Vantage近日發布報告，對生物制藥領域最有價值的TOP10新藥研發項目進行了分析，以下是每個藥物的簡答介紹。
1、Tirzepatide
? ? ? ?該藥是由禮來開發的一款大分子多肽類藥物，具有胃抑制多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙重受體激動劑的功效。GIP和GLP-1皆為腸道分泌的能夠促進胰島素分泌的激素。今年ADA大會上公布的數據表明，在2型糖尿病患者中，該藥在有效降低血糖的同時，顯著降低了體重，并具有改善的胃腸道副作用。此外，該藥還改善了NASH標志物。
? ? ? ?來自關鍵性SURPASS項目的數據預計將在2020年底之前公布。禮來還計劃在明年將另一款GIP/GLP/胰高血糖素三重激動劑推進至II期臨床。競爭對手諾和諾德也在開發這一機制的新藥，來自NN1706的I期數據預計很快發布。從現有數據來看，多重受體激動劑在降糖、減重方面效果較單純的GLP-1激動劑更為優秀。有分析師指出，多靶點受體激動劑將是2020年糖尿病領域需要關注的一個焦點。
2、BMS-986165
? ? ? ?該藥是由百時美施貴寶開發的一種新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，其獨特的作用機制不同于其他激酶抑制劑，目前該藥處于III期臨床，用于治療銀屑病和多種自身免疫性疾病。TYK2是一種細胞內信號激酶，介導細胞因子驅動的免疫和促炎信號通路，這些通路在免疫介導性疾病的慢性炎癥循環中發揮著至關重要的作用。
? ? ? ?說起該藥就不得不提新基的另一款藥物Otezla。今年6月底，為通過美國的反壟斷審查，BMS決定將Otezla出售，今年10月安進以132億美元接手。在銀屑病方面，Otezla被認為是一種更安全但不太有效的選擇，BMS認為BMS-986165具有更好的商業前景。目前，輝瑞和強生也在開發TYK2抑制劑，這也是自身免疫性疾病領域在2020年需要重點關注的一個新機制。
3、TransCon hGH
? ? ? ?該藥是由Ascendis公司開發的一種長效人生長激素（hGH），用于治療兒童生長激素缺乏癥（GHD），這是一種由垂體分泌的生長激素不足引起的疾病，患兒不僅身材矮小，而且還存在代謝異常、心理社會挑戰、認知缺陷和生活質量差等問題。幾十年來，GHD的護理標準一直是每天皮下注射一次hGH，以改善生長和代謝影響。對于護理者和患者來說，每天注射的治療負擔很高，這導致依從性差，降低了整體治療效果。
? ? ? ?該藥采用TransCon技術開發，能夠以可預測的速度在一周內持續釋放未經修飾的生長激素，這種生長激素與日常治療中使用的每日一次hGH一樣。在III期臨床中，該藥每周一次皮下給藥療效優于每日一次hGH（11.2cm/年 vs 10.3cm/年，p=0.0088）。2018年，Ascendis與維梧資本合資創立維昇藥業，在大中華區開發TransCon技術產品。今年10月，TransCon hGH獲NMPA批準，在中國啟動III期臨床研究。
4、Bempegaldesleukin（NKTR-214，bempeg）
? ? ? ?該藥是由Nektar Therapeutics公司開發的免疫刺激劑，這是一款CD122偏向性IL-2通路激動劑，通過靶向存在于自然殺死細胞（NK cell）、CD4+T細胞、CD8+T細胞表面的CD122特異性受體，刺激體內的這些抗癌免疫細胞的增殖。在前臨床研究中，NKTR-214展現了多類型腫瘤治療潛力。
? ? ? ?目前，Nektar已與輝瑞/默克、百時美施貴寶、默沙東、禮來等藥企展開了合作，評估bempeg聯合免疫檢查點抑制劑，治療多種實體瘤。其中，bempeg聯合Opdivo治療黑色素瘤、腎細胞癌已進入III期臨床，治療尿路上皮癌進入II期臨床。今年11月SITC年會上公布的數據顯示，bempeg+Opdivo一線治療轉移性黑色素瘤的總緩解率達到了53%。
5、SAGE-217
? ? ? ?該藥由Sage Therapeutics開發，這是一種新一代的正向別構調節劑，對調節中樞神經系統具有重要意義的GABA受體具有更好的選擇性，目前治療產后抑郁癥（PDD）、重度抑郁癥、難治性抑郁癥、重度抑郁癥合并失眠癥均已進入III期臨床。
今年12月初，SAGE-217治療重度抑郁癥的III期臨床研究MOUNTAIN失敗，導致公司市值蒸發數十億美元。不過，行業分析師對該藥治療其他適應癥仍然抱有信心，特別是PDD。今年3月，Sage公司藥物Zulresso獲得美國FDA批準，成為全球首個也是唯一一個被批準專門治療PDD的藥物。不過，Zulresso通過靜脈輸注給藥，SAGE-217通過口服給藥，如果上市，將進一步鞏固Sage在PDD領域的統治地位。
6、Tezepelumab
? ? ? ?該藥由安進開發，是一款首創抗TSLP單抗，目前處于III期臨床，治療哮喘。TSLP是一種針對促炎性刺激產生的上皮細胞因子，在氣道炎癥的發生和持續中起著關鍵作用。TSLP驅動下游T2細胞因子的釋放，也能激活參與非T2驅動炎癥的多種類型細胞。由于參與炎癥級聯反應的早期上游活動，TSLP已被確定為治療廣泛哮喘的一個重要靶點。阻斷TSLP可阻止免疫細胞釋放促炎細胞因子，從而預防哮喘惡化、改善哮喘控制。
? ? ? ?目前，已上市的哮喘生物制劑僅適用于某些類型的哮喘（即亞組患者），如嗜酸性粒細胞哮喘。tezepelumab能特異性地結合人TSLP并阻斷其與受體復合物的相互作用，由于作用于炎癥級聯反應的早期上游，該藥有潛力用于廣泛的重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物標志物狀態。此前，該藥已被FDA授予突破性藥物資格。如果上市，該藥的治療人群將遠大于現有的哮喘生物制劑。
7、Mirikizumab
? ? ? ?該藥由禮來開發，這是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向結合IL-23的p19亞基，開發用于治療多種免疫性疾??；其中，治療銀屑病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病均已進入III期臨床。
? ? ? ?目前，市面上已有多款IL-23抑制劑，包括強生Stelara和Tremfya、太陽制藥Ilumya、艾伯維Skyrizi。這4款藥物中，僅Stelara獲批克羅恩病。有分析師認為，在銀屑病方面，mirikizumab有潛力成為登錄市場的第5款IL-23抑制劑。但在免疫性腸道疾?。ò肆_恩病和潰瘍性結腸炎）方面，該藥有更大的機會實現超越，這也將是禮來開發的一個重要疾病領域。
8、mRNA-2752
? ? ? ?該藥由生物技術“獨角獸”Moderna公司開發，這是一款創新性的mRNA療法，能夠將缺乏免疫反應性的“冷”腫瘤轉變為“熱”腫瘤。mRNA-2752通過局部（瘤內）注射給藥，可編碼三種免疫調節劑，包括兩種分泌型細胞因子IL-23和IL36γ以及一種T細胞受體膜結合的共刺激分子OX40L。該藥可在腫瘤周圍產生高濃度的免疫調節劑，改變“冷”腫瘤的微環境，誘導產生廣泛的免疫應答，促進注射部位和遠端腫瘤的消除。
? ? ? ?盡管目前尚處于I期臨床，但一些大膽的分析師已經開始為該藥描繪廣闊的美好前景。特別值得一提的是，該藥是此次TOP10資產中唯一一個處于I期臨床開發的藥物。在2020年，Moderna公司將發布臨床數據，這將幫助為該藥的前景提供更為清晰的畫面。
9、Efgartigimod
? ? ? ?該藥是行業領先的抗FcRn項目，由比利時制藥公司Argenx開發，這是一種首創的抗FcRn抗體片段，采用ABDEG技術開發，靶向結合IgG回收受體FcRn，防止IgG的回收，從而使IgG更快耗竭、促進IgG清除。目前，該藥被開發用于治療高水平致病性IgG介導的多種嚴重自身免疫性疾病，如重癥肌無力（MG）、免疫性血小板減少癥（ITP）、尋常天皰瘡（PV）、慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病。其中，治療重癥肌無力（MG）已進入III期臨床。在II期臨床中，efgartigimod治療MG、ITP、PV均取得了非常好的療效數據。
? ? ? ?值得一提的是，在《2018年最有價值尚未合作的15個新藥研發資產》中，efgartigimod以64億美元的凈現值位居榜首。今年11月，Argenx公司發售460萬普通股，募集了5.5億美元。這似乎意味著，在開發efgartigimod的道路上，該公司執意將獨自前行。
10、RG7828
? ? ? ?RG7828（mosunetuzumab）是一種人源化全長T細胞依賴性雙特異性抗體，靶向B細胞上的CD20和T細胞上的CD3，這種雙重靶向可激活和重新定向患者體內的T細胞，通過向B細胞內釋放毒性蛋白來消除目標B細胞。目前，該藥處于II期臨床開發，用于治療多種血液系統惡性腫瘤。
? ? ? ?在今年12月份舉行的ASH年會上，mosunetuzumab成為了行業關注的焦點——在預后極差的復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者、包括接受CAR-T療法后復發的患者中，mosunetuzumab表現出了強勁、持久緩解。這是一項真正意義上的重大進展，切實地威脅到了正在開發的更為復雜的細胞療法。會上數據顯示：在惰性NHL患者、侵襲性NHL患者中，總緩解率（ORR）分別為62.7%、37.1%，完全緩解率（CR）分別為43.3%、19.4%；在接受CAR-T細胞療法復發的患者中，ORR為38.9%、CR為22.2%。
1、Tirzepatide
? ? ? ?該藥是由禮來開發的一款大分子多肽類藥物，具有胃抑制多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙重受體激動劑的功效。GIP和GLP-1皆為腸道分泌的能夠促進胰島素分泌的激素。今年ADA大會上公布的數據表明，在2型糖尿病患者中，該藥在有效降低血糖的同時，顯著降低了體重，并具有改善的胃腸道副作用。此外，該藥還改善了NASH標志物。
? ? ? ?來自關鍵性SURPASS項目的數據預計將在2020年底之前公布。禮來還計劃在明年將另一款GIP/GLP/胰高血糖素三重激動劑推進至II期臨床。競爭對手諾和諾德也在開發這一機制的新藥，來自NN1706的I期數據預計很快發布。從現有數據來看，多重受體激動劑在降糖、減重方面效果較單純的GLP-1激動劑更為優秀。有分析師指出，多靶點受體激動劑將是2020年糖尿病領域需要關注的一個焦點。
2、BMS-986165
? ? ? ?該藥是由百時美施貴寶開發的一種新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，其獨特的作用機制不同于其他激酶抑制劑，目前該藥處于III期臨床，用于治療銀屑病和多種自身免疫性疾病。TYK2是一種細胞內信號激酶，介導細胞因子驅動的免疫和促炎信號通路，這些通路在免疫介導性疾病的慢性炎癥循環中發揮著至關重要的作用。
? ? ? ?說起該藥就不得不提新基的另一款藥物Otezla。今年6月底，為通過美國的反壟斷審查，BMS決定將Otezla出售，今年10月安進以132億美元接手。在銀屑病方面，Otezla被認為是一種更安全但不太有效的選擇，BMS認為BMS-986165具有更好的商業前景。目前，輝瑞和強生也在開發TYK2抑制劑，這也是自身免疫性疾病領域在2020年需要重點關注的一個新機制。
3、TransCon hGH
? ? ? ?該藥是由Ascendis公司開發的一種長效人生長激素（hGH），用于治療兒童生長激素缺乏癥（GHD），這是一種由垂體分泌的生長激素不足引起的疾病，患兒不僅身材矮小，而且還存在代謝異常、心理社會挑戰、認知缺陷和生活質量差等問題。幾十年來，GHD的護理標準一直是每天皮下注射一次hGH，以改善生長和代謝影響。對于護理者和患者來說，每天注射的治療負擔很高，這導致依從性差，降低了整體治療效果。
? ? ? ?該藥采用TransCon技術開發，能夠以可預測的速度在一周內持續釋放未經修飾的生長激素，這種生長激素與日常治療中使用的每日一次hGH一樣。在III期臨床中，該藥每周一次皮下給藥療效優于每日一次hGH（11.2cm/年 vs 10.3cm/年，p=0.0088）。2018年，Ascendis與維梧資本合資創立維昇藥業，在大中華區開發TransCon技術產品。今年10月，TransCon hGH獲NMPA批準，在中國啟動III期臨床研究。
4、Bempegaldesleukin（NKTR-214，bempeg）
? ? ? ?該藥是由Nektar Therapeutics公司開發的免疫刺激劑，這是一款CD122偏向性IL-2通路激動劑，通過靶向存在于自然殺死細胞（NK cell）、CD4+T細胞、CD8+T細胞表面的CD122特異性受體，刺激體內的這些抗癌免疫細胞的增殖。在前臨床研究中，NKTR-214展現了多類型腫瘤治療潛力。
? ? ? ?目前，Nektar已與輝瑞/默克、百時美施貴寶、默沙東、禮來等藥企展開了合作，評估bempeg聯合免疫檢查點抑制劑，治療多種實體瘤。其中，bempeg聯合Opdivo治療黑色素瘤、腎細胞癌已進入III期臨床，治療尿路上皮癌進入II期臨床。今年11月SITC年會上公布的數據顯示，bempeg+Opdivo一線治療轉移性黑色素瘤的總緩解率達到了53%。
5、SAGE-217
? ? ? ?該藥由Sage Therapeutics開發，這是一種新一代的正向別構調節劑，對調節中樞神經系統具有重要意義的GABA受體具有更好的選擇性，目前治療產后抑郁癥（PDD）、重度抑郁癥、難治性抑郁癥、重度抑郁癥合并失眠癥均已進入III期臨床。
今年12月初，SAGE-217治療重度抑郁癥的III期臨床研究MOUNTAIN失敗，導致公司市值蒸發數十億美元。不過，行業分析師對該藥治療其他適應癥仍然抱有信心，特別是PDD。今年3月，Sage公司藥物Zulresso獲得美國FDA批準，成為全球首個也是唯一一個被批準專門治療PDD的藥物。不過，Zulresso通過靜脈輸注給藥，SAGE-217通過口服給藥，如果上市，將進一步鞏固Sage在PDD領域的統治地位。
6、Tezepelumab
? ? ? ?該藥由安進開發，是一款首創抗TSLP單抗，目前處于III期臨床，治療哮喘。TSLP是一種針對促炎性刺激產生的上皮細胞因子，在氣道炎癥的發生和持續中起著關鍵作用。TSLP驅動下游T2細胞因子的釋放，也能激活參與非T2驅動炎癥的多種類型細胞。由于參與炎癥級聯反應的早期上游活動，TSLP已被確定為治療廣泛哮喘的一個重要靶點。阻斷TSLP可阻止免疫細胞釋放促炎細胞因子，從而預防哮喘惡化、改善哮喘控制。
? ? ? ?目前，已上市的哮喘生物制劑僅適用于某些類型的哮喘（即亞組患者），如嗜酸性粒細胞哮喘。tezepelumab能特異性地結合人TSLP并阻斷其與受體復合物的相互作用，由于作用于炎癥級聯反應的早期上游，該藥有潛力用于廣泛的重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物標志物狀態。此前，該藥已被FDA授予突破性藥物資格。如果上市，該藥的治療人群將遠大于現有的哮喘生物制劑。
7、Mirikizumab
? ? ? ?該藥由禮來開發，這是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向結合IL-23的p19亞基，開發用于治療多種免疫性疾??；其中，治療銀屑病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病均已進入III期臨床。
? ? ? ?目前，市面上已有多款IL-23抑制劑，包括強生Stelara和Tremfya、太陽制藥Ilumya、艾伯維Skyrizi。這4款藥物中，僅Stelara獲批克羅恩病。有分析師認為，在銀屑病方面，mirikizumab有潛力成為登錄市場的第5款IL-23抑制劑。但在免疫性腸道疾?。ò肆_恩病和潰瘍性結腸炎）方面，該藥有更大的機會實現超越，這也將是禮來開發的一個重要疾病領域。
8、mRNA-2752
? ? ? ?該藥由生物技術“獨角獸”Moderna公司開發，這是一款創新性的mRNA療法，能夠將缺乏免疫反應性的“冷”腫瘤轉變為“熱”腫瘤。mRNA-2752通過局部（瘤內）注射給藥，可編碼三種免疫調節劑，包括兩種分泌型細胞因子IL-23和IL36γ以及一種T細胞受體膜結合的共刺激分子OX40L。該藥可在腫瘤周圍產生高濃度的免疫調節劑，改變“冷”腫瘤的微環境，誘導產生廣泛的免疫應答，促進注射部位和遠端腫瘤的消除。
? ? ? ?盡管目前尚處于I期臨床，但一些大膽的分析師已經開始為該藥描繪廣闊的美好前景。特別值得一提的是，該藥是此次TOP10資產中唯一一個處于I期臨床開發的藥物。在2020年，Moderna公司將發布臨床數據，這將幫助為該藥的前景提供更為清晰的畫面。
9、Efgartigimod
? ? ? ?該藥是行業領先的抗FcRn項目，由比利時制藥公司Argenx開發，這是一種首創的抗FcRn抗體片段，采用ABDEG技術開發，靶向結合IgG回收受體FcRn，防止IgG的回收，從而使IgG更快耗竭、促進IgG清除。目前，該藥被開發用于治療高水平致病性IgG介導的多種嚴重自身免疫性疾病，如重癥肌無力（MG）、免疫性血小板減少癥（ITP）、尋常天皰瘡（PV）、慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病。其中，治療重癥肌無力（MG）已進入III期臨床。在II期臨床中，efgartigimod治療MG、ITP、PV均取得了非常好的療效數據。
? ? ? ?值得一提的是，在《2018年最有價值尚未合作的15個新藥研發資產》中，efgartigimod以64億美元的凈現值位居榜首。今年11月，Argenx公司發售460萬普通股，募集了5.5億美元。這似乎意味著，在開發efgartigimod的道路上，該公司執意將獨自前行。
10、RG7828
? ? ? ?RG7828（mosunetuzumab）是一種人源化全長T細胞依賴性雙特異性抗體，靶向B細胞上的CD20和T細胞上的CD3，這種雙重靶向可激活和重新定向患者體內的T細胞，通過向B細胞內釋放毒性蛋白來消除目標B細胞。目前，該藥處于II期臨床開發，用于治療多種血液系統惡性腫瘤。
? ? ? ?在今年12月份舉行的ASH年會上，mosunetuzumab成為了行業關注的焦點——在預后極差的復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者、包括接受CAR-T療法后復發的患者中，mosunetuzumab表現出了強勁、持久緩解。這是一項真正意義上的重大進展，切實地威脅到了正在開發的更為復雜的細胞療法。會上數據顯示：在惰性NHL患者、侵襲性NHL患者中，總緩解率（ORR）分別為62.7%、37.1%，完全緩解率（CR）分別為43.3%、19.4%；在接受CAR-T細胞療法復發的患者中，ORR為38.9%、CR為22.2%。
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